Überblick

Mukopolysaccharidosen, Mukolipidosen und Mannosidosen sind seltene Stoffwechselerkrankungen. Die Betroffenen können aufgrund von Genmutationen bestimmte Enzyme nicht bilden. Deswegen sind Abbauprozesse im Körper gestört. Davon sind nahezu alle Organe und Funktionen betroffen. Die Erkrankungen variieren aber stark in ihrer Verlaufsform von relativ mild bis sehr schwer.

Mukopolysaccharidosen

Der Begriff leitet sich ab von der früheren Bezeichnung für langkettige Zuckermoleküle – Mukopolysaccharide. Heutzutage nennt man diese Moleküle Glykosaminoglykane (GAG). Die GAG lagern sich im Krankheitsverlauf immer weiter in den Organen und Geweben des Körpers ab. Dort führen sie zu einer mehr oder weniger ausgeprägten Schädigung. Alle Organe können davon betroffen sein wie beispielsweise die Lunge, das Herz, das Nervensystem, das Auge, das HNO-System oder das Skelett. Man spricht deshalb auch von einer Multisystemerkrankung.

Bei den Mukopolysaccharidosen (MPS) lassen sich derzeit im Wesentlichen sieben Typen unterscheiden, die mit römischen Ziffern bezeichnet oder nach ihrem Entdecker benannt werden. Bei jeder dieser MPS ist ein anderes Verdauungsenzym nicht vollständig oder gar nicht funktionsfähig. Am häufigsten tritt MPS III auf. Hier ist ein Kind bei etwa 65.000 Geburten betroffen, gefolgt von MPS II mit einem Kind pro 145.000 Geburten. Die seltenste der Mukopolysaccharidosen in Deutschland ist MPS VII. Lediglich eines von 500.000 Kindern kommt mit dieser Erkrankung zur Welt. In der Literatur sind bislang weltweit nur vier Patienten mit MPS IX beschrieben. Insgesamt liegt das Risiko, mit einer Mukopolysaccharidose geboren zu werden, allerdings bei 1:29.000 – und ist damit gar nicht so niedrig.

MPS zeigen eine ganze Reihe von Gemeinsamkeiten, aber auch erhebliche Unterschiede. Abhängig von den nicht abbaubaren und gespeicherten Substanzen kann die geistige Entwicklung bei manchen Mukopolysaccharidose-Typen betroffen sein, bei anderen dagegen nicht, wie etwa MPS IV und VI. In Bezug auf die körperlichen Symptome ähneln sich MPS I, II, VI und VII und sind zunächst vom Erscheinungsbild her schwer zu unterscheiden. Bei Patienten mit einer MPS III steht eine geistige Beeinträchtigung im Vordergrund, bei Patienten mit MPS IV dominieren Symptome im Bereich des Skelettsystems.

Genauere Informationen zu den einzelnen MPS-Typen erhalten Sie hier.

Mukolipidosen

Bei den Mukolipidosen (ML) ist das ausschlaggebende Problem, dass das Enzym, das zum Abbau bestimmter Moleküle benötigt wird, nicht zum Lysosom gelangt. Genauer gesagt, wird ein Enzym benötigt damit ein anderes Enzym zum Lysosom transportiert werden kann. Das Transportenzym kann bei den ML aufgrund eines Gendefekts nicht gebildet werden. In Folge dessen können Eiweiß- und Zuckerverbindungen (Glykoproteine und Oligosaccharide) nicht aufgespalten und entsorgt oder weiterverwertet werden und lagern sich in den Zellen ab.

Man unterscheidet die Typen I bis IV, wobei die Patienten sehr unterschiedlich stark betroffen sein können. Die Symptome der Krankheit sind teilweise schon bei der Geburt, manchmal aber auch erst später sichtbar. Sie gleichen oftmals denen der MPS, sind aber in der Regel früher zu beobachten. Häufige Merkmale sind Knochenveränderungen an Kopf, Wirbelkörper und Hüfte, Minderwuchs, eingeschränkte Gelenkbeweglichkeit, wiederkehrende Infekte der Atemwege und Leistenbrüche.

Genauere Informationen zu den ML-Typen erhalten Sie hier.

Alpha-Mannosidose

Die Alpha-Mannosidose beruht auf einem Gendefekt, der zu einem Mangel des Enzyms Alpha-Mannosidase führt. Die Alpha-Mannosidase ist für den Abbau von Mannose-reichen Oligosacchariden zuständig. Oligosaccharide sind Zuckerketten, die aus mehreren gleichen oder verschiedenen Einfachzuckern bestehen. Durch den Enzymmangel können bestimmte Oligosaccharide, nämlich diejenigen, die den Einfachzucker Mannose (kommt von „Manna“, dem biblischen Himmelsbrot) enthalten, nicht vollständig abgebaut und weiterverwendet werden. Sie lagern sich stattdessen in den Organen und Geweben des Körpers ab und führen dort zu einer mehr oder weniger ausgeprägten Schädigung. Viele Organe können davon betroffen sein, vor allem das Gehirn, das Gehör, das Skelettsystem und die Augen.

Genauere Informationen zu Alpha-Mannosidose erhalten Sie hier.

Vererbung

Mukopolysaccharidosen, Mukolipidosen und Mannosidosen sind genetisch bedingte und damit vererbbare Erkrankungen. Um zu verstehen, wie diese vererbt werden, ist ein kleiner Ausflug in die Genetik hilfreich.

Jede Zelle unseres Körpers enthält im Zellkern 46 Chromosomen, die die gesamte Erbinformation des jeweiligen Menschen tragen. Die Erbanlagen, auch als „Gene“ bezeichnet, bestimmen die Merkmale eines Menschen. Die Hälfte der Chromosomen stammt aus der Eizelle der Mutter, die andere Hälfte aus der Samenzelle des Vaters. Vierundvierzig der 46 Chromosomen liegen paarweise vor. Sie werden autosomale Chromosomen genannt. Eine (fast) perfekte Vorsichtsmaßnahme der Natur, denn alle Erbinformationen sind somit sicherheitshalber doppelt vorhanden. Ist also ein Gen auf einem Chromosom geschädigt, kann dieser Fehler meist durch ein gesundes Gen auf dem zweiten Chromosom ausgeglichen werden. Man spricht hier von einem rezessiven Erbgang. Reicht ein krankes Gen aus, um den Betroffenen krank zu machen, nennt man es dominant. Auf den beiden anderen gonosomalen Chromosomen X und Y ist das Geschlecht verankert. Frauen haben zwei X-Chromosomen, Männer jeweils ein X- und ein Y-Chromosom.

Die Erbinformation, die den Enzymdefekt bei allen ML-Formen, der Alpha-Mannosidose und allen MPS-Typen, ausgenommen Typ II (Morbus Hunter) bedingt, sitzt auf einem der 44 autosomalen Chromosomen. Der Gendefekt wird deshalb autosomal-rezessiv vererbt. Wer also nur auf einem der Chromosomen den Gendefekt trägt, ist gesund, da das zweite gesunde Gen den Defekt ausgleichen kann. Diese Menschen sind aber Träger des Gendefektes und können ihn an ihre Nachkommen weitergeben. Nur wer auf beiden Chromosomen die Erbanlage für die jeweilige Krankheitsform trägt, erkrankt. Das passiert, wenn beide Elternteile Träger eines Gendefektes für diese Erkrankung sind und beide ihr krankes Gen an ihr Kind weitergeben.

Sind beide Elternteile Träger, liegt die Wahrscheinlichkeit, dass die Gendefekte von beiden Seiten an das Kind vererbt werden, rein statistisch bei 25%. Genauso groß ist die Wahrscheinlichkeit, dass es beide gesunde Gene erbt. Die andere Hälfte der Nachkommen ist gesund, aber Überträger der Erkrankung, da sie – wie ihre Eltern auch – jeweils eine gesunde und eine defekte Erbanlage tragen.

Das Vererbungsmuster ist bei jeder erneuten Schwangerschaft gleich. Ein solcher Gendefekt kann somit unbemerkt über viele Generationen vererbt werden, ohne dass ein Familienmitglied erkrankt. Jungen und Mädchen haben das gleiche Risiko zu erkranken, da die defekte Erbanlage nicht auf einem Geschlechtschromosom liegt.

Ein anderer Fall ist der Morbus Hunter, also MPS Typ II. Hierbei wird die Krankheit die autosomal-rezessiv, sondern gonosomal-rezessiv vererbt.

Als Geschlechtschromosomen (X und Y) liegen bei der Frau zwei X-Chromosomen vor, eines vom Vater und eines von der Mutter, beim Mann ein X-Chromosom von der Mutter und das Y-Chromosom vom Vater. Die Bauanleitung für das Enzym, das bei MPS II defekt ist, sitzt auf dem X-Chromosom und wird „rezessiv“ vererbt. Das heißt: Ist bei einer Frau die Bauanleitung für das Enzym auf einem X-Chromosom geschädigt, kann dies durch eine intakte Bauanleitung auf ihrem zweiten X-Chromosom wettgemacht werden. Sie ist somit gesund, da Frauen zwei X-Chromosomen besitzen. Sie kann aber die geschädigte Erbanlage auf dem einen X-Chromosom an ihre Söhne und Töchter weitergeben. Diese Frauen werden deshalb auch als „Konduktorinnen“ (Überträgerinnen) bezeichnet. Bei Männern ist es anders: Sie besitzen nur ein X-Chromosom. Erben sie nun das geschädigte X-Chromosom der Mutter, erkranken sie, da sie kein zweites gesundes X-Chromosom haben, sondern ein Y-Chromosom. Deshalb erkranken an Morbus Hunter nahezu ausschließlich Männer. Nach neuesten Untersuchungen liegt die Inzidenz bei 1,3 Fällen pro 100.000 männlichen Neugeborenen.

Söhne von Überträgerinnen haben ein Risiko von 50 Prozent, das geschädigte X-Chromosom zu „erben“ und damit zu erkranken. Bei Töchtern liegt die Wahrscheinlichkeit, das defekte X-Chromosom zu „erben“ und zur Überträgerin zu werden, ebenfalls bei 50 Prozent. Genau so groß ist die Wahrscheinlichkeit, dass der Sohn gesund, die Tochter keine Überträgerin ist.

Das Vererbungsmuster ist bei jeder erneuten Schwangerschaft gleich. Ein solcher Gendefekt kann somit unbemerkt über viele Generationen vererbt werden, ohne dass ein Familienmitglied erkrankt. Tritt in einer Familie ein Fall von Morbus Hunter auf, sollten sich alle Frauen der mütterlichen Verwandtschaftslinie untersuchen lassen, damit Überträgerinnen erkannt werden. Dies macht bereits im Vorfeld oder in den ersten Monaten einer Schwangerschaft eine humangenetische Beratung und eine vorgeburtliche Diagnostik möglich. Nähere Informationen zur Familienplanung erhalten Sie in unserer Broschüre. Jungen mit MPS II durchlaufen eine normale Pubertät und können zeugungsfähig werden. Die Söhne eines Mannes mit Morbus Hunter sind alle gesund, wenn die Mutter des Kindes keine Überträgerin ist. Die Töchter sind dagegen alle Überträgerinnen des defekten Gens. Eine MPS II-Erkrankung kann aber auch durch einen Gendefekt spontan auftreten – also ohne, dass die Mutter Überträgerin ist. Das ist bei den wenigen Mädchen der Fall, bei denen eine MPS II bekannt ist.

Kausale Therapien

MPS, ML und Mannosidosen sind auf heutigem Stand der Forschung nicht heilbar, können aber mit verschiedenen Therapien gemildert werden. Dabei wird zwischen zwei Therapiearten unterschieden. Zum einen gibt es kausale Therapien, bei denen das fehlende Enzym ersetzt wird. Hierzu zählen die Enzymersatztherapie, die Stammzell- bzw. Knochenmarktransplantation und weitere Therapieansätze, die momentan erforscht werden.

Enzymersatztherapie

Für einige Erkrankungen ist es gelungen, die den Patienten fehlenden Enzyme im Labor herzustellen. Bei der Enzymersatztherapie (EET) wird den Patienten dieses Enzym einmal pro Woche intravenös verabreicht. Das künstliche Enzym übernimmt dann die Aufgabe des fehlenden Enzyms und baut die sich anlagernden Moleküle ab. Es kann allerdings nicht sich bereits angelagertes Material verwerten. Das heißt, dass sich bspw. bereits gebildete Herzprobleme oder Hörschädigungen mit einer EET nicht rückgängig machen lassen. Deswegen ist es wichtig, so früh wie möglich mit der Therapie zu beginnen.

Die Infusion dauert etwa 4 bis 5 Stunden und kann in einem Stoffwechselzentrum, einem Klinikum, beim Hausarzt oder sogar zu Hause unter professioneller Aufsicht verabreicht werden. Besonders am Anfang sollten Sie aber in ein Stoffwechselzentrum oder eine MPS-erfahrene Klinikambulanz gehen. Patienten können vor allem bei den ersten Infusionen allergische Reaktionen wie Hautausschlag, Kreislaufprobleme, Unwohlsein bis hin zu Fieber oder Atemnot bekommen. In der Regel vertragen die Betroffenen die Infusionen nach der Gewöhnungsphase aber gut.

In der Vergangenheit konnte man positive Effekte auf die Gelenkbeweglichkeit, die Lungenfunktion sowie die körperliche Belastbarkeit feststellen. Leber und Milz verkleinern sich oft deutlich, teilweise sogar auf Normalgröße. Atemaussetzer im Schlaf (Schlafapnoen) können ebenfalls abnehmen. Durch die EET kann die Erkrankung zwar nicht geheilt werden, die Symptome fallen aber milder aus oder treten teilweise gar nicht auf.

Auf eines hat die EET allerdings keinen Einfluss: geistige Entwicklungsstörungen. Das Enzym kann die sogenannte Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden und gelangt deswegen nicht ins Gehirn. Normalerweise erfüllt die Blut-Hirn-Schranke eine sehr wichtige und nützliche Funktion. Sie verhindert, dass Stoffe (z.B. Hormone, Aminosäuren, Ionen) unkontrolliert in unser Gehirn gelangen können. Gäbe es sie nicht, würde die Aktivität unserer Nervenzellen empfindlich gestört. Diese Art Türsteher ist für uns also lebenswichtig. Im Falle des künstlich hergestellten Enzyms behindert die Schranke allerdings die Behandlung. Die Forschung arbeitet intensiv daran, Wege zu finden, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden.

Die EET ist für folgende Erkrankungen in Deutschland zugelassen:

MPS I (seit 2003)

MPS II (seit 2007)

MPS IV A (seit 2014)

MPS VI (seit 2006)

MPS VII (seit 2018)

Mannosidose (seit 2018)

Wenn Sie weitere Informationen zur EET wünschen, wenden Sie sich an Ihr behandelndes Stoffwechselzentrum oder an unsere Beratungsstelle .

Stammzell- bzw. Knochenmarktransplantation

Eine Stammzelltransplantation kommt in erster Linie für junge Patienten mit MPS I in Frage.

Sie kann durch eine Spende des Knochenmarks (KMT), von Nabelschnurblut direkt nach der Geburt oder von peripheren Stammzellen (PBSZT) erfolgen. Die gespendeten Zellen sollen die Stammzellen des Patienten ganz oder teilweise ersetzen. Die fremden und transplantierten Zellen sorgen im Idealfall dafür, dass der Körper das fehlende Enzym selbst produziert. Durch eine früh durchgeführte Stammzelltransplantation kann die geistige Entwicklung der Patienten positiv beeinflusst und die Lebenserwartung erheblich verbessert werden. Auch andere Symptome, wie z.B. vergröberte Gesichtszüge, Hornhauttrübung, Herz- und Lungenprobleme oder vergrößerte Leber und Milz können sich bedeutend verbessern. Auf die Skelettveränderungen wirkt sich eine Transplantation aber nicht aus.
Bei der Stammzelltransplantation werden dem Spender entweder Zellen aus dem Knochen bzw. der Nabelschnur entnommen oder er bekommt ein Medikament, das dafür sorgt, dass Stammzellen in den Blutkreislauf gelangen und durch eine Blutabnahme entnommen werden können. Die eigenen Stammzellen des Empfängers werden zunächst durch eine Chemotherapie zerstört, um diese dann durch die gespendeten zu ersetzen. Die neuen Stammzellen erhält der Patient durch Infusionen.
Wie diese Beschreibung vermuten lässt, birgt eine Stammzelltransplantation ein nicht unerhebliches Risiko. Zum einen wird das Immunsystem während der Chemotherapie zerstört und der Patient darf keinesfalls in Berührung mit Krankheitserregern geraten. Zum anderen sind Abstoßungsreaktionen möglich. Trotzdem ist diese Therapieform in den letzten Jahren sicherer geworden. Die weltweite Empfehlung lautet derzeit, dass Kinder mit der gesicherten Diagnose MPS I (Hurler), die das 2. Lebensjahr noch nicht vollendet haben, der Knochenmarktransplantation zugeführt werden.
In jedem Fall sollten Sie sich vor der Entscheidung von einem MPS-erfahrenen Fachmediziner über die Stammzelltransplantation aufklären lassen. Empfehlungen für spezialisierte Ärzte und Kliniken kann Ihnen unsere Beratungsstelle geben.

Weitere Therapieansätze

Eines der größten, bisher noch ungelösten Probleme ist die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke, insbesondere für die Behandlung einer MPS III. Diese steht bei vielen neuen Therapieansätzen im Mittelpunkt. Aber auch an neuen Herangehensweisen wird geforscht.

Intrathekale (IT) und intracerebroventrikuläre (ICV) Enzymersatztherapie

Ein Ansatz die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, ist das fehlende Enzym nicht in die Blutbahn, sondern über einen Port direkt in das Rückenmark (intrathekal) oder in das Gehirn (intracerebroventrikulär) zu geben. Studien zur intrathekalen EET haben in der Vergangenheit keine Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten gezeigt. Untersuchungen zur intracerebroventrikulären EET laufen zurzeit noch (Stand 2018).

Symptomatische Therapien

Neben den kausalen gibt es symptomatische Therapien, die die Auswirkungen der Erkrankungen behandeln. Dazu gehören Physiotherapie, Ergotherapie, Logopädie und Tiertherapie. Egal ob ein Patient durch eine kausale Therapieform behandelt wird oder nicht, sind die symptomatischen Therapien äußerst wichtig. Eine EET oder KMT bedeutet nicht, dass der Patient geheilt ist und um das Fortschreiten der Krankheit bestmöglich einzuschränken sind die symptomatischen Therapien ebenfalls unerlässlich.

Physiotherapie

Physiotherapie ist unabhängig von der Schwere der Erkrankung und der angewendeten kausalen Therapien ein sehr wichtiger Teil des Behandlungsprogramms. Vor allem die Skelettprobleme sind vielfältig und erfordern kontinuierliche Krankengymnastik. Ausführliche Informationen zu Physio- und Ergotherapie sowie Hinweise zu orthopädischen Hilfsmitteln finden Sie in der Broschüre Physio- und Ergotherapie bei MPS/ML.

 

Ergotherapie

Ergotherapie ist zur Förderung der physiologischen Bewegungsabläufe im Kindesalter, der Förderung der Feinmotorik sowie der Kognition eine wichtige Ergänzung. Ausführliche Informationen zu Physio- und Ergotherapie sowie Hinweise zu orthopädischen Hilfsmitteln finden Sie in der Broschüre Physio- und Ergotherapie bei MPS/ML.

 

Logopädie

Auch Logopädie kann eine wichtige und sinnvolle Ergänzung des Therapieprogramms sein. Neben der Behandlung von Sprach- und Sprechstörungen beinhaltet die Logopädie das frühe Erlernen unterstützender Kommunikationsformen. Diese können bei Patienten, deren Sprechfähigkeit mit zunehmendem Alter abnimmt an Bedeutung gewinnen. Im weiteren Verlauf der Erkrankung behandelt der Logopäde zudem Ess- und Schluckstörungen. Weitere Informationen finden Sie in der Broschüre Logopädie bei MPS/ML.

Tiertherapien

Tiertherapien haben nachgewiesen positive Wirkungen im physischen und psychischen Bereich sowie im Wahrnehmungsbereich. Dabei ist nicht die Art des Tieres, sondern das Verhältnis vom Patienten zum Tier entscheidend. Der Kontakt mit Tieren fordert und fördert den Patienten auf eine ganz andere Weise als wir Menschen es vermögen. Tiertherapien können andere notwendige Behandlungsmaßnahmen (wie z.B. Physiotherapie) nicht ersetzen. Dennoch ist der Kontakt zu Tieren eine Möglichkeit für Eltern und Angehörige, Ihrem Kind Freude und Förderung zu geben.

Komplementärmedizin und alternative Verfahren

Es gibt keine gesicherten Daten, dass alternative Heilverfahren bei Mukopolysaccharidosen wirksam sind. Wenn Sie, etwa zur allgemeinen Stärkung der Konstitution, homöopathische Verfahren oder eine Bioresonanztherapie überlegen, sollten Sie immer Rücksprache mit dem behandelnden Arzt in Ihrem Stoffwechselzentrum nehmen. Diese Methoden sollten, wenn überhaupt, grundsätzlich nur in Kombination mit der Schulmedizin eingesetzt werden und dürfen dem Patienten keinesfalls schaden. Ein kritischer Blick auf das angebotene Spektrum ist geboten.

Anästhesie

Eine Narkose geht bei Patienten mit MPS und ML mit einem hohen Risiko einher – aus verschiedenen Gründen. Der Zugang zu den Atemwegen ist meistens erschwert, etwa durch die verengten oberen und unteren Atemwege, den kurzen Hals und die große Zunge. Der Übergangsbereich von Kopf und Hals, in dem das Rückenmark verläuft, kann eingeengt sein. Erschwerend kommen begleitende Krankheitssymptome von Herz und Lunge, ein steifer Brustkorb und eine Schwellungsneigung der Schleimhäute hinzu. Wichtig ist daher eine gute Narkosevorbereitung mit Überprüfung der Herz- und Lungenfunktion (Herzultraschall, EKG und Lungenfunktionsprüfung), einer Spiegelung der oberen Atemwege, um Intubationshindernisse auszuschließen, ggf. einer Computertomographie der Atemwege zum Ausschluss von Engen in den unteren Atemwegen sowie eine Kernspinuntersuchung des Überganges von Kopf-Halsbereich. Die Narkose bei Menschen mit MPS und ML sollte immer (!) von einem erfahrenen Narkosearzt durchgeführt werden, ein Bett auf der Intensivstation sollte bereit gestellt sein. Es ist wichtig, den behandelnden Arzt, auch oder gerade in einer Notfallsituation auf die Erkrankung hinzuweisen. Auch andere Kontaktpersonen wie Lehrer oder Freunde sollten über das erhöhte Narkoserisiko informiert werden. Nähere Informationen finden Sie in unserer Broschüre zum Thema sowie einen Narkoseausweis.

Bei Patienten mit Alpha-Mannosidose ist kein allgemein erhöhtes Narkoserisiko bekannt. Dennoch sollte vor einem geplanten Eingriff in Narkose Kontakt zu einem Mannosidose-Zentrum aufgenommen werden, um das individuelle Risiko einzuschätzen.