Weitere Therapieansätze

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Sowohl die EET (Ersatzenzymtherapie) und die KMT (Knochmarkstransplantation) sind als kausale Therapien zur Behandlung somatischer Manifestationen mittlerweile etabliert. Allerdings gelingt es mit beiden Therapieansätzen derzeit nicht die Blut-Hirnschranke zu überwinden. Beide Therapien können somit nicht für eine erfolgreiche Behandlung bei Beteiligungen des Zentralnervensystems eingesetzt werden. Neben klinischen Studien hinsichtlich einer direkten Injektion des Ersatzenzyms in die Gehirn-Rückenmarksflüssigkeit (intrathekale Verabreichung) gibt es verschiedene weitere therapeutische Ansätze, die auch eine Therapie des Zentralnervensystems einschließen.

Chaperone/Stop-Codon-Read-Through-Therapien:

Chaperon-Therapien und Stop-Codon-Read-Through-Therapien stellen einen potentiellen Ansatz für eine Gruppe von MPS-Patienten dar, um die körpereigene Produktion lysosomaler Enzyme zu erhöhen. Beide Therapieansätze beruhen auf sog. „small molecules“, chemischen Verbindungen, die so klein sind, dass sie die Blut-Hirnschranke überwinden können.

Chaperone

Enzyme sind große sog. Makromoleküle oder Proteine mit einer komplexen dreidimensionalen Struktur. Damit ein Protein seine biochemische Funktion wahrnehmen kann, ist eine spezielle räumliche Anordnung der Moleküle erforderlich. Man spricht auch von der Faltung des Proteins. Bei bestimmten Mutationen wird das Protein zwar korrekt gebildet, allerdings ist diese räumliche Faltung gestört bzw. instabil. Chaperone sind kleine chemische Verbindungen mittels derer die dreidimensionale Struktur stabilisiert und die Funktion des Enzyms gewährleistet werden kann. Chaperone kommen also nur für einen bestimmte Gruppe genetischer Mutationen als Therapieansatz in Betracht.

Stop-Codon-Read-Through-Therapien

Der Träger der Erbinformation ist ein langes Kettenmolekül (Polymer) mit der Form einer Doppelschraube, die Desoxyribonukleinsäure oder kurz DNS (englisch DNA). Die eigentlichen Grundbausteine der DNA sind wiederum die Nukleotide. Diese Nukleotide enthalten unter anderem eine der vier organischen Basen Adenin, Thymin, Guanin und Cytosin. In der Genetik bezeichnet man diese auch kurz mit den Buchstaben A,T,G und C. Jeweils drei dieser Nukleotide bilden ein sogenanntes Triplett oder auch Codon.Codons unterscheiden sich also durch die Abfolge der drei enthaltenen Basen oder kurz durch eine Dreier-Kombination der Buchstaben A,T,G und C. Diese Kombination ist die Grundlage des genetischen Codes, denn ein Triplett steht synonym für eine bestimmte Aminosäure. Aminosäuren sind wiederum die Bausteine, aus denen die Proteine und damit auch die Enzyme aufgebaut sind. Diese Übersetzung von Codons in Aminosäuren bezeichnet man auch als Translation.

Die eigentliche Synthese der Aminosäuren erfolgt aber nicht direkt über die DNA sondern über den Zwischenschritt der Ribonukleinsäuren oder kurz RNS (englisch RNA). RNA sind (Negativ-) Kopien eines Abschnitts der DNA. Einen solchen Abschnitt bezeichnet man auch als Gen. Ein Gen enthält also über den Zwischenschritt der Herstellung der RNA und die Synthese einer Abfolge von Aminosäuren die Informationen, um bestimmte Proteine und damit auch Enzyme herzustellen.

Nun gibt es in dem oben erwähnten genetischen Code Basentripletts, die nicht für eine spezielle Aminosäure stehen. Diese bezeichnet man als Nonsens-Codons. Sie führen zu einem Stop der Übersetzung von Codons in Aminosäuren (Translation) und damit zu einer Beendigung der Proteinsynthese. Man bezeichnet ein solches Codon auch als Stop-Codon.

Bei einer bestimmten Gruppe von Mutationen liegt ein Defekt vor, bei dem der Austausch einer Base ein Nonsens-Codon zur Folge hat. D.h., die Proteinsynthese wird frühzeitig abgebrochen, das entsprechende Protein bzw. Enzym nicht hergestellt.

Bei einer Stop-Codon-Read-Through-Therapie werden dem Patienten chemische Stoffe verabreicht, die zu einem teilweisen Überlesen des Stop-Codons führen, so dass das Protein vollständig synthetisiert werden kann. Die Problematik solcher Stop-Codon-Read-Through-Therapien liegt darin, dass sie nur für bestimmte Mutationen in Frage kommen und wenig selektiv wirken, denn es werden auch Stop-Codons überlesen, denen kein Defekt zugrunde liegt.

Substratreduktionstherapien (SRT):

Im Gegensatz zur EET, bei der in den Lysosomen gespeichertes Material durch Verabreichung des intakten Enzyms abgebaut wird, versucht man mittels der Substratreduktionstherapien (SRT) die Synthese des gespeicherten Materials zu hemmen. SRT wurde bereits erfolgreich bei Morbus Gaucher angewendet. Die Forschung zur Entwicklung einer effektiven SRT bei MPS stellen aber nach wie vor eine große Herausforderung dar.

 

Gentherapeutische Ansätze:

In den vergangenen Jahren gab es verschiedene gentherapeutische Ansätze. Mittels Gentherapie könnte eine konstante Produktion des therapeutischen Enzyms direkt in speziellen Zielorganen erfolgen und die Einschränkungen der EET somit überwunden werden. Gentherapien auf der Basis viraler Vektoren sind bereits in verschiedenen MPS-Tiermodellen erfolgreich und mit vielversprechenden Ergebnissen durchgeführt worden. Klinische Studien für eine Human-Gentherapie bei MPS III A und B sind im Planungsstadium.

Hämatopoetische Stammzelltransplantation:

Hämatopoetische Stammzelltransplantation (=Transplantation von Blutstammzellen) (HSZT) ist die Therapie der Wahl bei schweren Formen von MPS I (Hurler), wenn sie vor dem zweiten Lebensalter durchgeführt wird. Eine HSZT bei anderen MPS-Formen hat bisher keine stichhaltigen Beweise für einen nachhaltigen Nutzen ergeben, beinhalten aber ein großes Risiko für die behandelten Patienten.

Eine autologe (Spender und Empfänger sind identisch) hämatopoetische Stammzellen Gentherapie könnte dagegen eine neue Möglichkeit für eine HSZT bei anderen MPS-Formen ermöglichen.

Ausblick:

Für das neue Jahrzehnt werden neue Therapieansätze bzw. Kombinationen von Therapien erwartet, die gezielt auf die spezielle Pathophysiologie bei MPS ausgerichtet sind.